암을 이해하는 것은 IKEA 가구를 조립하는 것과 같다. 둘 다 최종 제품을 구성하는 개별 조각으로 시작한다. 캐비닛의 경우 라벨이 붙은 프리컷 합판 목록이다. 암의 경우 인간 게놈 프로젝트와 후속 연구를 통해 우리가 알고 있는 것은 세포 돌연변이, 확산 및 궁극적으로 숙주를 죽이는 세포에 어떻게든 관련되어 있는 유전자 장부이다.

 

그러나 지침이 없으면 나무 조각을 캐비닛에 조립할 수 없다. 그리고 암 관련 유전자가 어떻게 함께 결합하는지 알지 못한다면 이들이 어떻게 시너지 효과를 일으켜 우리의 가장 강력한 의학적 적 중 하나를 생성하는지 해독할 수 없다.

 

IKEA 설명서의 첫 페이지가 있는 것과 같다고 UC 샌디에이고의 Dr. Trey Ideker는 말했다. 그러나 "이 유전자와 유전자 산물인 단백질이 어떻게 연결되어 있는지는 설명서의 나머지 부분이다. 단, 백만 페이지 정도의 분량이 있다는 점만 빼면 말이다. 질병을 진정으로 이해하려면 그 페이지를 이해해야 한다.”고 말했다.

 

2017년에 작성된 Ideker의 의견은 놀랍도록 선견지명이었다. 기본 아이디어는 겉보기에는 단순해 보이지만 이전의 암 연구 시도에서 크게 벗어난 것이다. 개별 유전자보다 암을 유발하는 네트워크에 어떻게 결합되는지에 대해 집중 조명해 보겠다.

 

UC San Francisco의 Nevan Krogan 박사와 함께 팀은 암세포의 성장과 확산을 안내하는 분자 "전화선"을 들여다보는 문샷인 CCMI(암세포 지도 이니셔티브 Cancer Cell Map Initiative)를 시작했다. 그것들을 잘라내면 이론이 진행되고 새싹에서 종양을 잘라낼 수 있다.

 

이번 주, Ideker와 Krogan이 이끄는 3개의 Science 연구는 관점의 급진적 변화의 힘을 보여주었다. 그 중심에는 단백질-단백질 상호작용이 있다. 즉, 세포의 분자 "전화선"이 어떻게 다시 배선되고 암이 발생하는 어두운 면으로 바뀔 때 서로 맞춰지는 지이다.

 

한 연구는 개별 유전자와 단백질 제품이 어떻게 결합하여 유방암을 유발하는지 알아보기 위해 단백질 네트워크의 풍경을 매핑했다. 또 다른 연구는 두경부암을 촉진하는 복잡한 유전적 연결망을 추적했다.

 

모든 것을 하나로 묶은 세 번째 연구는 다양한 유형의 암과 관련된 단백질 네트워크의 지도를 생성했다. 연결을 살펴봄으로써, 지도는 암을 촉진할 가능성이 있는 새로운 돌연변이를 밝혀냈으며 동시에 표적 및 파괴에 익은 잠재적인 약점을 지적했다.

 

현재로서는 이 연구가 암 구성 요소가 어떻게 결합되는지에 대한 포괄적인 IKEA와 같은 매뉴얼이 아니다. 그러나 그들은 암을 재고하기 위한 전면적인 틀에서 첫 번째 승리이다.

 

"많은 암의 경우 유전적 돌연변이에 대한 광범위한 카탈로그가 있지만 이러한 돌연변이를 종양 성장을 유도하는 경로로 구성하는 통합 지도는 없다."고 연구에 참여하지 않은 스탠포드 대학의 Ran Cheng과 Peter Jackson은 말했다. 그것이 어떻게 작용하는지 알면 "효과적인 암 치료법에 대한 검색을 단순화할 것"이다.

 

모든 세포는 에너지, 통신 시스템 및 폐기물 처리가 필요한 복잡한 도시이다. 모든 것이 멋지게 흥얼거리는 그들의 비밀 소스? 단백질이다.

 

단백질은 많은 작업과 더 많은 정체성을 가진 필수 불가결한 일꾼이다. 일부는 건축업자로, 세포의 다른 부분을 연결하기 위해 "철도" 선로를 끊임없이 깔고 있다. 다른 사람들은 그 단백질 레일을 따라 화물을 운반하는 캐리어이다. 효소는 세포가 에너지를 생성하고 수백 가지의 다른 생명 유지 생화학 반응을 수행할 수 있도록 한다.

 

그러나 아마도 가장 수수께끼 같은 단백질은 메신저일 것이다. 이들은 종종 크기가 작아 세포 주위와 다른 구획 사이에 지퍼를 올릴 수 있다. 세포가 이웃이라면 이 단백질은 우편물 배달부로서 메시지를 앞뒤로 이동한다.

 

그러나 메일을 삭제하는 대신 다른 단백질에 물리적으로 태그를 지정하여 메시지를 전달한다. 이러한 "악수"는 단백질-단백질 상호작용(PPI)이라고 하며 세포 기능에 중요하다. PPI는 기본적으로 셀의 공급망, 통신 케이블 및 에너지 경제를 하나의 대규모 인프라로 통합한 것이다. PPI를 하나만 파괴하면 번성하는 세포가 죽을 수 있다.

 

PPI는 고정되어 있지 않다. 우편 배달부 비유로 돌아가서 단일 단백질은 셀의 상태에 따라 여러 "메일 경로"를 가질 수 있다. 일부 연결은 유익하다. 최종 결과는 에너지를 생성하거나 셀룰러 쓰레기를 쓸어버리는 것이다. 다른 것들은 그다지 많지 않으며, 세포를 암과 같은 운명으로 몰아가는 분자 브레이크를 해제한다. 위험한 PPI를 방해하고 종양의 성장을 멈추거나 그 경로에서 퍼지는 것이 가능하다.

 

단백질 경로 지도책

새로운 연구는 암을 이해하기 위한 새로운 관점으로 PPI를 활용했다. 

이전 연구는 주로 암으로 변하는 세포의 유전적 변화에 초점을 맞추었다. 이러한 변화 중 많은 부분이 세포의 표면 환경을 변경한다. 예를 들어, 사람 자신의 면역 세포를 강화하여 암을 더 잘 표적으로 삼는 획기적인 암 치료법인 CAR-T는 세포 표면에 점을 찍는 종양 특이적 마커에 의존하여 연마하고 공격한다.

 

CCMI(암세포 지도 이니셔티브 Cancer Cell Map Initiative)는 개별 유전자에서 큰 그림으로 전환한다. 세포의 PPI를 모니터링하고, 이러한 상호 작용이 암에서 어떻게 재구성되는지 확인하고, 암에 기여하는 새로운 단백질 플레이어를 찾는다.

 

빅데이터를 입력한다. 한 연구에서는 두경부암과 관련된 세포 유형에서 대략 650개의 단백질을 선별하여 단백질 간의 거의 800개의 상호 작용을 발견했다. 더 깊이 파고 들면서 저자들은 암 특이적 상호작용을 찾아내는 알고리즘을 개발하여 이전에 알려지지 않은 많은 PPI와 종양의 단백질 플레이어를 찾았다.

 

이 새로운 암 유발 요인은 특정 의사 소통 경로를 활성화하는 것으로 저자는 설명했다. 한 가지 예는 새로운 단백질 커플인 Daple과 FGFR3이다. 물리적으로 서로 결합함으로써, 이 쌍은 종양 세포의 이동을 돕는 것처럼 보였고, 이들의 시간낭비를 차단하면 잠재적으로 암세포가 퍼질 가능성을 줄일 수 있음을 시사했다.

 

별도의 연구에서는 동일한 접근 방식을 취했지만 유방암에 초점을 맞췄다. BRCA1에 대한 돌연변이는 유전성 유방암 위험에 대한 잘 알려진 유전적 원인이다. 저자들은 BRCA1과 상호작용하는 단백질을 스크리닝하고 돌연변이 경향이 있는 BRCA1의 일부를 잡는 후보 단백질 라이브러리를 발견했다. 한 단백질인 스피노필린은 특히 팀의 시선을 사로잡았다. 이전에는 다른 유형의 종양과 관련이 있었지만 유방암과 관련이 있는 적은 없다.

 

Ideker는 "암에 대한 대화를 개별 유전자에서 단백질로 확대하여 환자에게서 볼 수 있는 다양한 돌연변이가 단백질 기능에 동일한 영향을 미칠 수 있는 방법을 살펴볼 수 있다."라고 말했다.

 

새로운 거울

PPI는 암세포에만 존재하는 것이 아니다. 그들은 세포 기능의 전체 영역을 실행한다. 그 중요성 때문에 과학자들은 이러한 상호작용을 방대한 데이터베이스에 오랫동안 문서화해 왔다. 이는 강력한 자원이지만 암 연구에는 아직 많이 활용되지 않았다. 

Cheng과 Jackson은 "현재까지 발표된 많은 PPI 연구는 추가 분석을 위해 무르익었지만 종종 광범위하게 채굴되지는 않는다."고 말했다.

 

변경될 예정이다. 세 번째 연구는 이전 두 연구(두경부암 및 유방암)의 데이터를 공개적으로 사용 가능한 데이터베이스에서 이전에 보고된 광범위한 인간 PPI와 결합했다. 그런 다음 저자는 종양 세포 유형 내에서 단백질 어셈블리를 스크리닝하기 위해 인간 단백질 쌍에 점수를 할당했다. 이는 마치 은하계의 태양계 매핑과 비슷하다. 전반적으로, 그들은 13가지 다른 유형의 종양에서 거의 400가지 다른 단백질 시스템을 매핑하여 방대한 PPI 지도를 형성했다. 이러한 지도를 분석함으로써 팀은 암이 더 쉽게 퍼질 수 있도록 도와줄 수 있는 이전에는 감지하기 어려웠던 몇 가지 유전적 돌연변이를 발견했다.

 

이러한 성공에도 불구하고 우리의 PPI 암 지도는 세포에서 단백질 핸드셰이크의 일부만을 캡처하는 비교적 기초적인 수준으로 남아 있다. 또한 정적이지만 PPI는 신경망이 변경되는 방식과 유사하게 동적으로 변경된다. 그러나 이러한 새로운 지도를 조금만 들여다보면 여러 유형의 종양이 다양하고 잠재적으로 특징적인 PPI 집합을 가지고 있음을 이미 시사하고 있다.

 

"우리는 모든 수준에서 이 혁명을 활용할 수 있는 완벽한 위치에 있다."라고 Krogan이 말했다. “지금보다 더 흥분할 수는 없다. 우리는 암에 그런 피해를 줄 수 있다.”

 

이미지 출처: Pixabay

 
입력 : 2021.10.07 00:00    출처 : https://singularityhub.com/2021/10/05/moonshot-project-aims-to-understand-and-beat-cancer-using-protein-maps/
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