몇 달 안에 대담한 임상 시험이 가장 취약한 사람들의 심장마비 위험을 근본적으로 낮출 수 있다. 모든 것이 순조롭게 진행된다면 단 한 번의 기회가 주어지게 된다.

평범한 샷이 아니다. 매사추세츠에 본사를 둔 생명공학 회사인 Verve Therapeutics가 주도하는 이 시험은 인체 내부에서 직접 유전자 염기 편집자를 테스트하는 최초의 시험 중 하나가 될 것이다. 유전자 편집 도구 CRISPR-Cas9의 변종인 염기 편집자는 섬세한 DNA 가닥을 손상시키지 않고 단일 유전자 문자를 대체하는 효율성으로 처음 도입되었을 때 스타덤에 올랐다. CRISPR의 클래식 버전보다 안전하기 때문에 이 새로운 도구는 유전 질환 치료에 사용될 수 있다는 희망에 불을 붙였다.

Verve의 CEO인 Sekar Kathiresan 박사는 이에 주목했다. 하버드대학의 심장 전문의인 Kathiresan은 기본 편집이 우리 시대의 주요 살인자 중 하나인 심장마비를 해결하는 데 도움이 될 수 있는지 궁금했다. 완벽한 테스트 케이스처럼 보였다. 우리는 심장마비의 주요 원인 중 하나인 높은 콜레스테롤 수치, 특히 LDL-C(저밀도 지단백 콜레스테롤)라는 버전을 알고 있다. 우리는 또한 그 수준을 조절하는 몇 가지 주요 유전자를 알고 있다. 그리고 가장 중요한 것은 이론적으로 LDL-C를 크게 낮추고 심장마비 위험을 억제할 수 있는 DNA 문자 교환을 알고 있다는 것이다.

한 가지 문제가 있다. 우리는 기본 편집자가 살아있는 인체 안에서 어떻게 행동할지 모른다.

콜레스테롤 댄스

LDL-C는 약간의 단백질이 섞인 지방질의 껌과 같다. 일반적으로 혈액에서 소용돌이치며 결국 거품과 같은 "배"의 세포 내부로 당겨져 산성으로 채워진 구획에서 먹힌다. 세포 생물학은 엄청나게 이상하다). 혈류는 지방덩어리가 적다.

이를 위해서는 LDL-C가 세포에 도킹해야 한다. 도킹 포인트는 적절하게 LDLR로 명명되었으며 수용체에 "R"이 있다. 효율적인 선적장처럼 세포는 LDL-C 수준에 따라 사용할 수 있는 부두의 수를 제어한다. 콜레스테롤이 충분하지 않으면 세포는 "처리자"인 PCSK9에게 부두를 파괴하도록 지시한다.

그러나 PCSK9은 때때로 지나치게 열광할 수 있다. 충분한 수의 도크가 없으면 LDL-C는 잡을 것이 없고 혈류 내부에 축적된다. 결국 그것은 혈관 벽에 달라붙어 불쾌한 딱지를 형성하여 혈액 공급 인프라를 좁히고 심장마비나 뇌졸중의 위험을 증가시킨다. 전체 과정은 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)에서 높은 기어로 던져지며, PCSK9의 DNA 문자 변화가 이를 증가시키고 차례로 콜레스테롤을 치솟게 하며 종종 생명을 위협하는 수준까지 치솟는다.

PCSK9는 수십 년 동안 과학자들의 십자선에 있었다. 스타틴은 인기 있는 선택이지만 근본적인 유전적 문제를 다루지 않고 증상인 고콜레스테롤만을 표적으로 한다. 작용을 억제하는 항체와 같은 여러 약물이 2015년에 FDA의 승인을 받았다. 유전자 발현을 차단하는 또 다른 옵션은 2021년에 시장에 출시된 작은 간섭 RNA이다. 그러나 두 치료법 모두 빈번한 주사가 필요하다. 일부는 의사의 진료실에서 - 그들을 평생 투쟁하게 만든다. 또한 심장마비 위험이 있는 더 많은 사람들을 위해 설계되지 않았다.

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영장류의 성공

2021년에 Kathiresan은 급진적인 조치를 취했다. 일시적인 치료법은 잊어버리고 근원을 목표로 삼는다. CRISPR 기본 편집기를 활용하여 그의 팀은 이전의 생쥐 연구를 기반으로 하여 ABE8.8이라고 하는 기본 편집기의 단일 주사가 건강한 원숭이 원숭이에서 PCSK9 및 LDL 콜레스테롤 수치를 모두 감소시킬 수 있음을 보여주었다.

치료는 예술 작품이다. 여기에는 쉽고 저렴하게 합성되는 두 가지 구성 요소가 포함되어 있다. 하나는 체내에서 기본 편집기를 만드는 mRNA이고, 다른 하나는 기본 편집기를 올바른 DNA 지점으로 안내하는 가이드 RNA(gRNA)이다. 그런 다음 구성 요소를 지질 나노 입자(본질적으로는 지방 거품) 내부에 넣고 원숭이의 혈류에 주입했다.

일반적으로 바이러스를 히치하이크해야 하는 기존의 CRISPR 치료법과 달리 지질 나노 입자는 게놈에 통합될 위험이 없다는 점에서 훨씬 더 안전하다. 그들은 또한 간에 쉽게 흡수된다. 콜레스테롤 대사의 주요 공급원인 간은 유전자 편집기와 전달 메커니즘을 테스트하기에 완벽한 후보이다.

단 한 번의 주입으로 이 치료법은 PCSK9 유전자 편집 빈도가 63%였다. 2주 후 원숭이의 콜레스테롤 수치는 절반 이상 떨어졌다. 그것은 단지 일시적인 것이 아니라 명백한 사실이다. 8개월 후 원숭이는 이전 PCSK9 수치의 10%에 불과했고 지속적으로 낮은 콜레스테롤 수치를 보였다. 생검과 혈액 검사에서도 원숭이가 부작용이 거의 없는 것으로 나타났다.

유전자 편집자도 놀라울 정도로 구체적이었다. 한 화면에서 오프 타겟 편집을 위해 단 하나의 DNA 사이트가 나타난다. 그러나 이 부위는 원숭이에 특정한 것일 수 있으며 인간 간 세포를 사용한 테스트에서 문제로 표시되지 않았다.

당시 연구에 참여하지 않은 네덜란드 Hubrecht Institute의 Eva van Rooij 박사는 "CRISPR 염기 편집의 엄청난 치료 잠재력"을 보여주는 흥미로운 사례라고 말했다. “물론 표적 외 돌연변이, 면역원성, 장기 표적화에 대한 우려를 해결해야 한다. 그럼에도 불구하고 CRISPR 기반 시스템의 급속한 발전으로 정확한 게놈 편집의 장점이 임상 번역으로 이동하는 단점을 능가하는 것은 시간 문제인 것 같다.”

패러다임 전환

심장마비를 예방하기 위해 인체 내부에서 유전자를 직접 편집하는 것은 극단적으로 보일 수 있다. 하지만 팀이 일회성 전략을 추구하는 데에는 이유가 있다.

주요 유형의 간 세포는 비교적 긴 수명을 가지고 있다. 이는 "간에서 PCSK9 기능을 영구적으로 억제하기 위해 유전자 편집 성분을 1회 투여하면 수십 년 동안 효과적일 수 있어 삶의 질을 개선하고 의료 비용을 절감할 수 있다"고 van Rooij가 말했다.

Verve는 심장 질환의 패러다임 전환을 주시하는 유일한 회사가 아니다. 동시에 취리히 대학의 Gerald Schwank 박사가 주도한 또 다른 연구에서는 유사한 CRISPR 염기 편집 접근 방식을 취했고 한 달 후 PCSK9 수치가 26% 감소한 것을 발견했으며 두 번째 투여 후에는 효능이 증가했다. PCSK9를 표적으로 하는 또 다른 연구는 유전자를 차단하는 일련의 DNA 문자인 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 사용하여 다른 경로를 취했다. 여기에서 치료는 PCSK9를 차단하는 비율로 주사보다는 경구로 섭취되었다.

Verve의 경우 2022년 중반에 뉴질랜드에서 진행될 예정인 임상 시험이 진행 중이다. 성공하면 신체 내부에서 직접 기본 편집기를 사용하는 첫 번째 시도가 될 것이며 잠재적으로 영구적인 심장마비 관리 솔루션이 될 것이다. 시작하기 위해 시험은 콜레스테롤 수치를 극도로 높이는 유전 질환인 HeFH를 가진 사람들만 모집할 것이다. 첫 번째 단계는 주로 안전에 중점을 두고 있지만 개선 사항이 있는 경우 분석 후에도 나타날 수 있다. Verve는 초기 결과를 2023년경으로 예상하고 있다. 한편 회사는 영국과 미국에도 임상 시험 승인을 요청하고 있다.

회사는 앞으로 어려움을 겪는다. 생쥐와 원숭이를 대상으로 한 전임상 시험에서 안전한 것으로 간주되었지만 인간의 면역 체계는 여전히 전달 수단을 공격할 수 있다. 게놈을 직접 편집하기 때문에 환자들의 반발도 거셌다. 장기 치료 및 부작용은 아직 알려지지 않았다. 그리고 마지막으로 $50,000에서 $200,000로 추산되는 치료 비용으로 인해 일부 사람들은 감당할 수 없을 것이다. 예를 들어, 스타틴은 한 달에 29달러만큼 저렴할 수 있지만 장기간 치료가 필요하다.

Verve는 이미 미래를 보고 있다. 그들은 "우선 생명을 위협하는 동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 가진 성인에 초점을 맞춘 다음 질병이 있는 더 넓은 환자 집단으로 확대할 것"이라고 말했다.

한편, 법적 및 상환 장치는 행동으로 옮겨야 한다. 박사님께 이전에 원숭이 연구에 대해 언급한 암스테르담 대학의 Coen Paulusma와 Piter Bosma는 “가까운 장래에 이러한 삶을 변화시키는 치료법을 환자에게 제공하는 것은 규제 기관, 건강 보험 회사 및 정부의 과제이다. 이러한 흥미진진한 기술 발전의 속도를 고려할 때, 그들 모두가 따라가는 것은 어려울 것이다.”고 말했다.

이미지 출처: Jolygon / Shutterstock.com